缺氧诱导肝脓肿细胞糖代谢调换新机制,城市遇到所等在大气颗粒物毒艺术学研讨方面获得进展

证实了大气颗粒物中金属可能是其促进肺癌细胞转移的关键毒效成分,发现了miR-199a是癌细胞糖代谢的重要调控因子,发现了miR-199a是癌细胞糖代谢的重要调控因子

科学 3

大气颗粒物(Ambient particulate
matter,PM)是影响城市空气质量的首要污染物。已有大量流行病学和毒理学研究证实,PM能够携带细菌、病毒、金属、酸性氧化物、有机污染物等大量有害物质进入机体,对呼吸系统产生较强的刺激作用和致敏作用,诱导慢性阻塞性肺病、支气管炎、哮喘等慢性呼吸系统疾病,甚至加剧肺癌的发生发展和恶性转移。

国际学术期刊《欧洲分子生物学学会会刊》(The EMBO
Journal
科学,)于9月7日在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所刘默芳组关于miR-199a介导缺氧诱导肝癌细胞糖代谢转换的最新研究成果。该工作与上海胸科医院教授娄加陶、东方肝胆医院教授高春芳、瑞金医院教授李彪、美国Cleveland
Clinic教授李勇、中科院上海生命科学信息中心研究员李党生等合作完成。

缺氧诱导肝癌细胞糖代谢转换新机制
科学 1

中国科学院城市环境研究所环境医学与分子毒理学研究组与北京大学城市与环境学院教授、中科院院士陶澍研究团队合作,采集了北京市秋季PM10,提取水溶性组分,以microRNA介导的基因调控网络为切入点,研究WE-PM10促进肺癌细胞转移的分子机制并筛查主要毒效成分。研究结果表明,WE-PM10暴露导致了人非小细胞肺癌细胞系中miR-26a表达降低,Lin-28的同源物和白介素-6表达增加,信号转导及转录激活因子3活化,最终促进了A549细胞上皮间质转化并增强其迁移和侵袭能力。裸鼠成瘤实验进一步证实了WE-PM10可显著增强肺癌细胞体内的成瘤能力。在利用生物信息学研究技术预测miR-26a在LIN28B和IL6的3′UTR上存在结合位点的基础上,研究团队利用miR-26a差异表达的细胞模型,确定了miR-26a对预测LIN28B的直接调控作用并证实了WE-PM10促进A549细胞转移的过程受miR-26a-LIN28B/IL6调控。值得注意的是,PM10是由多种化学物质组成的混合物,不同来源的PM10由于形成条件、时间和空间不同,化学组分可能大相径庭。PM10对人体健康的危害主要来自其负载的有毒组分。所以,该研究最后还采用阳离子交换树脂螯合去除了WE-PM10中的金属,结果明显干预了WE-PM10诱导肺癌细胞的炎症反应和侵袭转移能力,证实了大气颗粒物中金属可能是其促进肺癌细胞转移的关键毒效成分。

缺氧是实体瘤普遍存在的现象,对肿瘤生物学特性具有重要影响;在缺氧环境下,癌细胞可迅速将其糖代谢方式从氧化磷酸化转换为糖酵解,使得癌细胞可在乏氧环境下长期存活并维持氧化还原反应平衡。这种糖代谢的“重编程”是癌细胞的一个显著特征,被称为Warburg效应。已有证据表明,缺氧可调控多个Warburg
效应关键基因,是诱导癌细胞能量代谢“重编程”的关键因素之一,也是调控肿瘤进程的一个重要病理因素,但目前对缺氧诱导癌细胞糖代谢转换的分子生物学机制还不完全清楚。

国际学术期刊《欧洲分子生物学学会会刊》于9月7日在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所刘默芳组关于miR-199a介导缺氧诱导肝癌细胞糖代谢转换的最新研究成果。该工作与上海胸科医院教授娄加陶、东方肝胆医院教授高春芳、瑞金医院教授李彪、美国ClevelandClinic教授李勇、中科院上海生命科学信息中心研究员李党生等合作完成。

上述研究结果以MiR-26a functions as a tumor suppressor in ambient
particulate matter-bound metal-triggered lung cancer cell metastasis by
targeting LIN28B-IL6-STAT3 axis
为题发表于Archives of
Toxicology
Archives of Toxicology, 2018,
92:1023-1035)。卢艳阳为第一作者,林怡和董四君为共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金(41390240,21677140,21477124)和中科院青年创新促进会等项目的支持。

刘默芳研究组张凌飞等发现,缺氧剧烈降低肝癌细胞中miR-199a表达,且抑制miR-199a对缺氧促进肝癌细胞糖酵解至关重要。深入研究发现,缺氧剧烈增加RNA结合蛋白HuR和Pri-miR-199a的结合,进而抑制了miR-199a的加工成熟;有趣的是,Warburg效应的两个关键酶己糖激酶2和丙酮酸激酶2被发现是miR-199a新靶基因,miR-199a通过抑制它们的表达降低肝癌细胞的糖代谢。更重要的是,静脉注射胆固醇修饰agomiR-199a可有效抑制裸鼠肝癌移植肿瘤的FDG摄取及肿瘤生长。该工作揭示了缺氧促进癌细胞糖酵解的新机制,发现了miR-199a是癌细胞糖代谢的重要调控因子,为靶向肝癌肿瘤糖酵解和肿瘤生长提供了新的潜在药靶分子。

缺氧是实体瘤普遍存在的现象,对肿瘤生物学特性具有重要影响;在缺氧环境下,癌细胞可迅速将其糖代谢方式从氧化磷酸化转换为糖酵解,使得癌细胞可在乏氧环境下长期存活并维持氧化还原反应平衡。这种糖代谢的“重编程”是癌细胞的一个显着特征,被称为Warburg效应。已有证据表明,缺氧可调控多个Warburg效应关键基因,是诱导癌细胞能量代谢“重编程”的关键因素之一,也是调控肿瘤进程的一个重要病理因素,但目前对缺氧诱导癌细胞糖代谢转换的分子生物学机制还不完全清楚。

科学 2

该项研究工作得到了国家科技部、国家基金委、中国科学院及上海市科委的资助。该研究数据收集工作得到生化与细胞所公共技术服务中心分子平台、细胞平台、动物平台的支持。

刘默芳研究组张凌飞等发现,缺氧剧烈降低肝癌细胞中miR-199a表达,且抑制miR-199a对缺氧促进肝癌细胞糖酵解至关重要。深入研究发现,缺氧剧烈增加RNA结合蛋白HuR和Pri-miR-199a的结合,进而抑制了miR-199a的加工成熟;有趣的是,Warburg效应的两个关键酶己糖激酶2被发现是miR-199a新靶基因,miR-199a通过抑制它们的表达降低肝癌细胞的糖代谢。更重要的是,静脉注射胆固醇修饰agomiR-199a可有效抑制裸鼠肝癌移植肿瘤的FDG摄取及肿瘤生长。该工作揭示了缺氧促进癌细胞糖酵解的新机制,发现了miR-199a是癌细胞糖代谢的重要调控因子,为靶向肝癌肿瘤糖酵解和肿瘤生长提供了新的潜在药靶分子。

PM10金属成分促进肺癌细胞转移的分子机制示意图

科学 3

该项研究工作得到了国家科技部、国家基金委、中国科学院及上海市科委的资助。该研究数据收集工作得到生化与细胞所公共技术服务中心分子平台、细胞平台、动物平台的支持。

上海生科院等揭示缺氧诱导肝癌细胞糖代谢转换新调控机制