中科院哈利法克斯物质应用研商院,萨尔瓦多商讨院等发布BCL2蛋氨酸家族的效果机制综述小说

筛选并衍化出高效的BCL2及BCLXL的抑制剂ABT-737,筛选并衍化出高效的BCL2及BCLXL的抑制剂ABT-737,绝大多数抗肿瘤药物引起肿瘤细胞死亡都与细胞凋亡通路相关

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近期,中国科学院合肥物质科学研究院医学物理与技术中心研究员戴海明和美国梅奥医学院教授Scott
Kaufmann、副教授X. Wei Meng应邀在F1000上发表综述文章(Mitochondrial
apoptosis and BH3
mimetics,
DOI:10.12688/f1000research.9629.1),对BCL2蛋白质家族的作用机制以及基于BCL2蛋白质家族的抗肿瘤药物的研发及临床试验进行阶段性总结,并展望了该领域的发展方向和前景。

近期,中科院合肥研究院医学物理中心戴海明教授和美国梅奥医学院Scott
Kaufmann教授、X. Wei Meng副教授应邀在F1000上发表综述文章(Mitochondrial
apoptosis and BH3
mimetics,DOI:10.12688/f1000research.9629.1
),对BCL2蛋白质家族的作用机制以及基于BCL2蛋白质家族的抗肿瘤药物的研发及临床试验进行阶段性总结,并展望了该领域的发展方向和前景。

近期,医学物理中心戴海明研究员课题组,建立了肿瘤细胞对仅含BH3结构域蛋白质耐受的定量测量研究的新方法,相关成果以Measurements
of BH3-only protein tolerance
为题发表在细胞死亡的TOP期刊Cell Death and
Differentiation(doi:10.1038/cdd.2017.156)。

今年4月,美国的FDA批准了BCL2的抑制剂Venetoclax上市治疗复发性、染色体17p缺失的慢性淋巴细胞性白血病,这对整个细胞凋亡研究领域来说是一大胜利。BCL2蛋白质家族作为调控线粒体细胞凋亡的重要蛋白质分子家族,吸引了大量的科学家对其进行研究。科学家们经过30多年的研究,获得多个里程碑成果,包括:从在滤泡性淋巴瘤中克隆出BCL2基因,发现BCL2抑制细胞死亡,发现BCL2在慢性淋巴细胞中高表达,认识到BCL2是通过结合仅含BH3结构域的蛋白质来抑制细胞死亡,筛选并衍化出高效的BCL2及BCLXL的抑制剂ABT-737,发现ABT-737在慢性淋巴细胞性白血病中有效,衍化出更具选择性的BCL2抑制剂Ventoclax等。

今年4月,美国的FDA批准了BCL2的抑制剂Venetoclax上市治疗复发性、染色体17p缺失的慢性淋巴细胞性白血病,这对整个细胞凋亡研究领域来说是一大胜利。BCL2蛋白质家族作为调控线粒体细胞凋亡的重要蛋白质分子家族,吸引了大量的科学家对其进行研究。科学家们经过30多年的研究,获得多个里程碑的成果,包括:从在滤泡性淋巴瘤中克隆出BCL2基因,发现BCL2抑制细胞死亡,发现BCL2在慢性淋巴细胞中高表达,认识到BCL2是通过结合仅含BH3结构域的蛋白质来抑制细胞死亡,筛选并衍化出高效的BCL2及BCLXL的抑制剂ABT-737,发现ABT-737在慢性淋巴细胞性白血病中有效,衍化出更具选择性的BCL2抑制剂Ventoclax等。

在抗肿瘤药物(化疗药物和分子靶向药物)杀伤肿瘤细胞的过程中,线粒体细胞凋亡通路起着非常重要的作用。绝大多数抗肿瘤药物引起肿瘤细胞死亡都与细胞凋亡通路相关,很多线粒体细胞凋亡通路的缺失或突变会引起肿瘤细胞耐药。抗肿瘤药物常常通过调控仅含BH3结构域蛋白质来引起肿瘤细胞死亡。例如,分子靶向药物硼替佐米通过上调肿瘤细胞中的NOXA及BIM引起肿瘤细胞死亡;mTOR的抑制剂雷帕霉素通过上调BIM和PUMA来引起肿瘤细胞死亡。不仅如此,因为细胞死亡蛋白质调控网络在不同的肿瘤细胞中表达水平不同,有些肿瘤细胞对一种或多种靶向药物耐药;有些肿瘤细胞对某些分子靶向药物耐药,对另一些分子靶向药物敏感;目前尚没有完善的方法来预测肿瘤细胞的药物敏感性。

该综述不仅对细胞凋亡的作用机制进行总结,也对BH3类似物的作用机制进行了探索。除此而外,该综述还对目前几种对BH3类似物疗效预测的方法进行了总结和讨论。文章认为,BCL2的抑制剂Venetoclax获得美国FDA的批准,不仅是对细胞凋亡研究领域的肯定,也为将来该领域的继续发展提供了有力的支持。未来如何解决BCLXL的抑制剂引起血小板减少的问题,如何筛选出高效的MCL1抑制剂,以及筛选出可能直接激活BAK或者BAX的小分子化合物都是非常有前景的研究方向。

该综述不仅对细胞凋亡的作用机制进行总结,也对BH3类似物的作用机制进行了探索。除此而外,该综述还对目前几种对BH3类似物疗效预测的方法进行了总结和讨论。文章认为,BCL2的抑制剂Venetoclax获得美国FDA的批准,不仅是对细胞凋亡研究领域的肯定,也为将来该领域的继续发展提供了有力的支持。未来如何解决BCLXL的抑制剂引起血小板的减少问题,如何筛选出高效的MCL1抑制剂,以及筛选出可能直接激活BAK或者BAX的小分子化合物都是非常有前景的研究方向。

尽管这些仅含BH3结构域蛋白质在抗肿瘤药物诱导肿瘤细胞死亡的过程中非常重要,目前仍没有方法来定量测量肿瘤细胞对仅含BH3结构域蛋白质的耐受值。在本研究中,戴海明研究组与美国梅奥医学院的研究人员合作,首次建立了肿瘤细胞对仅含BH3结构域蛋白质耐受值绝对定量的测量方法,并测试了多种肿瘤细胞对仅含BH3结构域蛋白质的耐受值。研究还发现,肿瘤细胞对仅含BH3结构域蛋白质耐受值依赖于细胞中抗凋亡蛋白质的表达水平甚于细胞中仅含BH3结构域蛋白质的表达水平。该方法还可以用于预测多种抗肿瘤药物的联合用药。

F1000(Faculty of
1000)是由美国哈佛大学、英国剑桥大学等数千名全世界国际顶尖的医生和教授组成的国际权威机构,创办于2002年。其中的F1000Research可以发表开放阅读的文章,文章也通过3名以上的同行专家评议,发表后仍将接受同行专家的评议。

F1000(Faculty of
1000)是由美国哈福大学、英国剑桥大学等数千名全世界国际顶尖的医生和教授组成的国际权威机构,创办于2002年。其中的F1000Research可以发表开放阅读的文章,文章也通过3名以上的同行专家评议,发表后仍将接受同行专家的评议。

本研究受到中国科学院百人计划基金支持。

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BH3类似物在细胞内的两种作用机制

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BH3类似物在细胞内的两种作用机制

通过流式细胞定量测量肿瘤细胞对仅含BH3结构域蛋白质耐受的示意图